◎本報記者 甘曉
2月29日，國家自然科學基金委員會發(fā)布了2023年度“中國科學十大進展”，分別為人工智能大模型為精準天氣預報帶來新突破、揭示人類基因組暗物質驅動衰老的機制、發(fā)現大腦“有形”生物鐘的存在及其節(jié)律調控機制、農作物耐鹽堿機制解析及應用、新方法實現單堿基到超大片段DNA精準操縱、揭示人類細胞DNA復制起始新機制、“拉索”發(fā)現史上最亮伽馬暴的極窄噴流和十萬億電子伏特光子、玻色編碼糾錯延長量子比特壽命、揭示光感受調節(jié)血糖代謝機制、發(fā)現鋰硫電池界面電荷存儲聚集反應新機制。
本報記者整理了5項生命科學和醫(yī)學相關進展的詳細介紹。
揭示人類基因組暗物質驅動衰老的機制
中國科學院動物研究所研究員劉光慧帶領研究團隊，通過搭建生理性和病理性衰老研究體系，結合高通量、高靈敏性和多維度的多學科交叉技術，揭示在衰老過程中，表觀遺傳“封印”的松動將導致原本沉寂的古病毒元件被重新激活，并進一步驅動衰老的“程序化”和“傳染性”。一方面，衰老細胞中的古病毒反轉錄產物可通過激活天然免疫通路繼而引發(fā)細胞衰老和慢性炎癥；另一方面，衰老細胞釋放的病毒顆?？稍诩毎g傳遞衰老信號，讓被“感染”的年輕細胞加速衰老。研究人員進一步針對古病毒生命周期的不同階段，開發(fā)了可有效抑制古病毒“復活”及清除古病毒顆粒的方法，從而延緩甚至逆轉了細胞、器官乃至機體的衰老進程。
這項工作提出了古病毒的“復活”驅動衰老及相關疾病的新理論，為理解衰老的內在機制和發(fā)展衰老干預策略提供了新依據，為科學評估和預警衰老、防治衰老相關疾病以及積極應對人口老齡化提供新思路。
發(fā)現大腦“有形”生物鐘的存在及其節(jié)律調控機制
晝夜節(jié)律，俗稱生物鐘，是生物為了適應地球自轉產生的晝夜更替而形成的一種節(jié)律性的生命活動規(guī)律。這種規(guī)律普遍存在于人類、動物、植物甚至微生物體內。生物鐘的準確性和穩(wěn)定性與健康息息相關。節(jié)律如果失常，可引起睡眠障礙、代謝紊亂、免疫力下降，嚴重時可導致腫瘤、糖尿病、精神異常等重大疾病的發(fā)生。
大腦的視交叉上核（SCN）是生物鐘的指揮中樞，協調外周器官的生物鐘，調控多種生理功能，包括免疫力、體溫、血壓、食欲等。然而，SCN如何維持機體內部節(jié)律穩(wěn)定性，從而抵御外界環(huán)境的干擾尚不清楚。
軍事醫(yī)學研究院/南湖實驗室研究員李慧艷和張學敏通過合作研究發(fā)現了大腦“有形”生物鐘的存在。他們發(fā)現，大腦生物鐘中樞SCN神經元長有“天線”樣的初級纖毛，每24小時伸縮一次，如同生物鐘的指針，通過它可實現對機體生物鐘的調控。
大腦SCN區(qū)域具有大約2萬個神經元。神奇的是，這2萬個神經元始終保持著“同頻共振”，維系著生物鐘的穩(wěn)定性，但其機理始終是個謎團。該研究發(fā)現初級纖毛可能通過調控SCN區(qū)神經元的“同頻共振”調節(jié)節(jié)律，其機制與音猬因子信號通路密切相關。該“有形”生物鐘的發(fā)現，對于理解生物鐘的構造以及分子層面與細胞層面生物鐘的聯系具有重要意義，為節(jié)律調控新藥研發(fā)開辟了新路徑。
新方法實現單堿基到超大片段DNA精準操縱
基因組編輯是生命科學領域的顛覆性技術，將對醫(yī)療和農業(yè)等領域的發(fā)展產生重要影響。但是，精準基因組編輯技術的底層專利目前被國外壟斷，我國亟待創(chuàng)制具有自主知識產權的新技術；另外，大片段DNA的精準操縱技術研發(fā)剛剛起步，這將是全球基因組編輯技術競爭的制高點。
中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所高彩霞團隊與北京齊禾生科生物科技有限公司趙天萌團隊合作，實現了基因組編輯在方法建立、技術研發(fā)和工具應用方面的多層次創(chuàng)新。
首先，研究團隊利用新方法開發(fā)了新型堿基編輯器。他們首次運用人工智能輔助的結構預測建立了蛋白聚類新方法，率先將基于結構分類的理念引入工具酶挖掘領域，并基于此開發(fā)了系列具有重要應用價值的新型堿基編輯器和我國完全擁有自主知識產權的、首個在細胞核和細胞器中均可實現精準堿基編輯的新型工具CyDENT。
第二，研究團隊開發(fā)了首個植物大片段DNA精準定點插入技術。他們通過結合引導編輯和重組酶系統(tǒng)，首次在植物中實現了10Kb以上大片段DNA的精準定點插入。
第三，研究團隊利用基因組編輯實現了作物性狀的精準調控。他們通過從頭設計或延長基因上游開放閱讀框，開發(fā)了精細下調蛋白表達的新方法和新體系，實現了對作物性狀的精細微調。該成果有望進一步拓寬基因組編輯的育種應用，助力作物種質創(chuàng)新。
揭示人類細胞DNA復制起始新機制
DNA是遺傳信息的“攜帶者”。每次細胞分裂時，它都要被準確復制。
DNA復制過程受到嚴格的控制。DNA復制從染色體上多個地方開始，這些地方被稱為復制起始位點。這個過程分兩步：第一，在起始點上組裝微小染色體維持復合物（MCM）雙六聚體；第二，激活MCM雙六聚體，成為復制體，啟動復制。這個過程出現問題會導致嚴重疾病，比如癌癥、早衰和侏儒癥等。
為了深入了解人體細胞DNA復制是如何開始的，香港大學生物科學學院博士翟元梁團隊解析了人體內的MCM雙六聚體復合物的冷凍電鏡結構。
在這個結構中，復制起點DNA被固定在MCM的中央通道里，形成一個初始開口結構。形成該結構，DNA雙鏈需要被拉伸和解開。這為進一步復制做好準備，在激活MCM過程中，DNA會被進一步打開，形成復制體，它們會沿著DNA模板進行復制，就像用復印機復印文件一樣。
該研究還發(fā)現，如果初始的開口結構被破壞，那么所有的MCM雙六聚體就無法穩(wěn)定地結合在DNA上，導致DNA復制完全被抑制，就像復印機壞了，無法復印文件一樣。
這一發(fā)現對癌癥治療有重要應用價值。因為癌細胞在生長過程中必須進行DNA復制，在不影響正常細胞運作的情況下，通過阻止癌細胞在DNA上組裝MCM雙六聚體，將會是一種全新、有效且非常精準的抗癌療法，為抗癌藥物的研發(fā)開辟了新道路。
揭示光感受調節(jié)血糖代謝機制
國內外多項公共衛(wèi)生調查研究顯示，夜間過多光暴露顯著增加罹患糖尿病、肥胖等代謝疾病風險。然而，光是否以及如何調節(jié)機體的血糖代謝，是尚未解決的重要科學問題。
中國科學技術大學薛天研究團隊發(fā)現光暴露顯著降低小鼠的血糖代謝能力。哺乳動物感光主要依賴于視網膜上的視錐、視桿細胞和對藍光敏感的自感光神經節(jié)細胞（ipRGC）。利用基因工程手段，團隊發(fā)現光降低血糖代謝由ipRGC感光獨立介導。研究進一步發(fā)現，光信號經由視網膜ipRGC，至下丘腦視上核、室旁核，進而到達腦干孤束核和中縫蒼白核，最后通過交感神經連接到外周棕色脂肪組織；同時，確定了光降低血糖代謝的原因，是光經由這條通路抑制棕色脂肪組織消耗血糖的產熱。進一步研究表明，光同樣可利用該機制降低人體的血糖代謝能力。
這項研究發(fā)現了全新的“眼-腦-外周棕色脂肪”通路，回答了長久以來未知的光調節(jié)血糖代謝的生物學機理，拓展了光感受調控生命過程的新功能。同時，提示現代人生活應關注健康的光線環(huán)境，控制夜間光線的波長、強度和暴露時長。這項研究發(fā)現的感光細胞、神經環(huán)路和外周靶器官，為防治光污染導致的糖代謝紊亂提供了理論依據與潛在的干預策略。
《醫(yī)學科學報》 (2024-03-01 第3版 要聞)
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